NASA on oma tegevusaja jooksul korraldanud mitmeid mehitatud ja mehitamata kosmoselendude programme. Mehitamata missioonide raames saatis NASA orbiidile esimesed satelliidid ning uuris kosmosesondide abil Veenust, Marssi ja teisi Päikesesüsteemi planeete. Mehitatud missioonide raames saadeti orbiidile esimesed astronaudid ning aastatel 1969–1972 maandusid Kuule kuus missiooni. Pärast Apollo programmi lõppu ehitas NASA Skylabi, osaliselt taaskasutatava Space Shuttle'i ning asus koos teiste riikidega ehitama Rahvusvahelist Kosmosejaama. Mõni missioon oli samaaegselt mehitatud ning mehitamata missioon, sest näiteks kosmosesond Galileo viidi kosmosesse kosmosesüstikuga ja selle paigutasid orbiidile astronaudid, misjärel suundus see iseseisvalt Jupiterile.

 Pikemalt artiklis X-15
X-15

X-15 oli NACA eksperimentaalne rakettlennuk, mida arendati koos USA õhuväe ja mereväega. Lennuk oli projekteeritud sihvaka kerega ning sellel kasutati ka varaseid arvuteid. X-15 lennukeid ehitas North American Aviation kolm eksemplari ning rakettmootorid tarnis Reaction Motors. X-15 rakettlennuki katselend algas NASA B-52 Stratofortressi küljest eraldumisega ajal, kui lennuk oli 14 kilomeetri kõrgusel ja liikus kiirusel 805 km/h. Rakettmootor töötas eraldumise järel tavaliselt 80–120 sekundit ja seejärel laugles lennuk enne maandumist veel 10–11 minutit.[17]

X-15 programmi valiti õhuväe, mereväe ja NACA (hiljem NASA) personali hulgast 12 lendurit ning kokku sooritati 199 katselendu.[18] Programmi raames püstitati mitmeid rekordeid ja kaheksa pilooti said õhuväe astronaudimärgi. Kahel katselennul lendas Joseph Walker üle 100 km kõrgusele, ületades kosmose piiri ning oli seega esimene inimene, kes käis kosmoses mitu korda.[19][20] Katselendude raames testiti mitmeid tehnoloogiaid, mida kasutati hilisematel mehitatud lendudel ning atmosfääri sisenemisel ja maandumisel kogutud informatsioon aitas NASA-t Space Shuttle'i projekteerimisel.[21]

 Pikemalt artiklis Mercury programm
John Glenn oma esmalennul

Varsti pärast kosmose võidujooksu algust, oli esmaseks eesmärgiks saata võimalikult kiiresti esimene inimene kosmosesse ja seetõttu eelistati ehitada kosmoselaev, mida saaks kosmosesse viia olemasolevate rakettidega. Enne NASA loomist tegeles inimese kosmosesse viimise programmidega õhuvägi ning kaaluti mitmeid variante alates rakettlennukitest nagu X-15 kuni väikeste kapsliteni. 1958. aastaks oli õhuvägi otsustanud kapsli ehitamise kasuks.

NASA loomise järel, õhuväe mehitatud kosmoselennu programm lõpetati ning NASA alustas Mercury programmi. Esimesed seitse NASA astronauti valiti mereväe, õhuväe ja merejalaväe katselendurite hulgast[22] ja 5. mail jõudis Alan Shepard esimese ameeriklasena kosmosesse, kuid seda jäi varjutama asjaolu, et 12. aprillil, kõigest kolm nädalat enne Shepardi lendu, oli kosmoses käinud Juri Gagarin, kes sai esimeseks inimeseks kosmoses.[23][24] 20. veebruaril 1962 tegi esimese ameeriklasena kolm tiiru ümber Maa John Glenn ning pärast veel kolme missiooni, lõpetas programmi Gordon Cooper, kes tegi mais 1963 22 tiiru Maa orbiidil.[25]

Mercury programmi edu viis Gemini programmini, mille raames harjutati põkkumist ja teisi Kuule lennuks olulisi manöövreid, sest paar nädalat pärast Alan Shepardi lendu, kuulutas president John F. Kennedy välja Apollo programmi.[26]

 Pikemalt artiklis Gemini programm
Ed White sooritamas USA esimest väljumist avakosmosesse

Apollo programmi jaoks pidid NASA astronaudid saama pikkade lendude kogemuse ning õppima põkkuma, avakosmoses töötama ja väga täpselt maanduma. Nende kogemuste omandamiseks alustas NASA Gemini programmi ja esimene mehitatud missioon, Gemini 3, startis 1965. aastal. Pärast seda toimus veel üheksa Gemini missiooni ning pikim neist, Gemini 7, kestis kaks nädalat.[27][28] Missioonide ajal harjutasid astronaudid kosmoses objektidele lähenemist, põkkumist, avakosmoses töötamist. Missioonide ajal uurisid teadlased astronautide abil kaalutuse mõju inimesele.

 Pikemalt artiklis Apollo programm
Apollo kuuauto missiooni Apollo 17 ajal

Ameerika Ühendriikide üldsuse arvamus, et Nõukogude Liit juhib kosmose võidujooksu, motiveeris president Kennedy algatama Apollo programmi, seades eesmärgiks maandada Kuule enne kümnendi lõppu mehitatud missioon.

Apollo oli Ameerika Ühendriikide kallemaid teadusprogramme. Programmi maksumus tänapäeva rahas (seisuga 2014) oli umbes 200 miljardit dollarit[29] (näiteks Manhattani projekt maksis umbes 26,6 miljardit dollarit). Missioonide jaoks töötati välja kanderaketid Saturn, mis olid tunduvalt suuremad kui varasematel lendudel kasutatud kanderaketid. Missioonidel kasutatud kosmoselaev oli samuti suurem ja see koosnes teenindus- ja juhtimismoodulist ja kuumoodulist, millest kuumoodul jäeti Kuule ja Maale tagasi jõudis ainult juhtimismoodul.

Apollo programmi teine missioon, Apollo 8, saadeti tiirlema Kuu orbiidile ning NASA sai selle missiooniga esimeseks kosmoseagentuuriks, mis saatis astronaudid teise taevakeha orbiidile tiirlema. Apollo 9 ja Apollo 10 ajal katsetati Maa ja Kuu orbiidil kuumoodulit[30][31]. Pärast seda maandus Kuule missioon Apollo 11[32] ning esimesteks Kuu pinnal käinud inimesteks said Neil Armstrong ja Buzz Aldrin.

Pärast esimest maandumist toimus veel viis maandumist ning kokku kõndis Kuu pinnal 12 astronauti.[33] Seni viimane mehitatud missioon naasis Kuult detsembris 1972.[34] Apollo missioonidel toodi Kuult Maale 381 kg kivimeid ja tehti mitmeid katseid, uurides päikesetuult ning Kuu kraatreid, pealispinda, seismoloogiat, temperatuuri ja magnetvälja.

 Pikemalt artiklis Skylab
Skylab jaama viimase meeskonna nähtuna

Skylab oli NASA esimene ja ainus iseseisvalt ehitatud kosmosejaam.[35] Jaam viidi orbiidile 14. mail 1973, kasutades kanderaketti Saturn V.[36] Jaama kuumuskilp ja üks päikesepaneelidest said stardil kahjustada, kuid jaama saabunud esimene meeskond parandas mõlemad ära. Skylabis elas aastatel 1973–1974 kolm meeskonda ning kokku elasid meeskonnad jaamas 171 päeva.[37] Kosmosejaamas uuriti peamiselt kaalutuse mõjusid inimesele ning vaadeldi Päikest. NASA plaanis jaama viia kosmosesüstiku abil kõrgemale orbiidile, kuid see polnud veel valmis, kui jaam 11. juulil 1979 Maa atmosfääri sisenes ja ära põles.[38]

 Pikemalt artiklis Space Shuttle
Kosmosesüstik Discovery startimas missioonile STS-120

Space Shuttle sai NASA peamiseks projektiks 1970. aastate lõpus ja 1980. aastatel. Need olid planeeritud olema enamjaolt taaskasutatavad ja sageli startivad kosmoselennukid ning esimesed neli kosmosesüstikut valmisid 1985. aastaks.[39] Esimene kosmosesüstik, mis jõudis kosmosesse, oli Columbia, mis startis oma esimesele missioonile 12. aprillil 1981.[40]

Space Shuttle oli stardil kinnitatud kahe tahkekütuskiirendi ja väliskütusepaagi külge, millest viimane oli ainus komponent, mida ei saanud taaskasutada.[40] Süstikute orbiidi kõrgus oli tavaliselt vahemikus 185–643 km ja need suutsid kosmosesse viia kuni 24,4 tonni kaaluva lasti. Missioonid kestsid tavaliselt 5–17 päeva ja meeskond koosnes 2–8 astronaudist.[41]

Aastatel 1983–1998 oli 20 missioonil kosmosesüstikute pardal Spacelab, mille ESA oli projekteerinud koos NASA-ga. See oli taaskasutatav laborimoodul, mis paiknes missiooni ajal kosmosesüstiku lastiruumis ning astronaudid pääsesid moodulisse õhulüüsiga ühendatud tunneli kaudu. Teised tuntumad missioonid olid 1990. aastal toimunud Hubble'i kosmoseteleskoobi orbiidile viimine, 1993. aastal edukas Hubble'i parandusmissioon ja Shuttle-Miri missioonid, mille raames põkkusid kosmosesüstikud Vene kosmosejaamaga Mir.

NASA kaotas Space Shuttle'i programmi jooksul kaks kosmosesüstikut ja 14 astronauti. 1986. aastal plahvatas stardil kosmosesüstik Challenger ning 2003. aastal purunes Maa atmosfääri sisenemisel kosmosesüstik Columbia.[42][43] NASA ehitas Challengeri asenduseks Endeavouri[44], kuid Columbia asendamiseks uut süstikut enam ei ehitatud. Programmi jooksul toimus 135 missiooni ning kosmoses käis üle 300 astronaudi. Programm lõpetati 2011. aastal.[45]

 Pikemalt artiklites Kommertsliku meeskonnatranspordi arendamise programm ja Erameeskondade programm

Kommertsliku meeskonnatranspordi arendamise programm (CCDev) käivitati 2010. aastal ja selle eesmärgiks seati erafirmade arendatud mehitatud kosmoselaevade kasutusele võtmine, mis suudaksid transportida vähemalt nelja inimest, põkkuda ISS-iga vähemalt 180 päevaks ja naasta seejärel Maale.[46][47] Lisaks loodetakse nende laevadega hakata erakosmosejaamadesse vedama ka erakliente.

2010. aastal avalikustas NASA programmi esimese faasi viis võitjat, kelle vahel jagati ära 50 miljonit dollarit.[48] 2011. aastal avalikustati teise faasi võitnud neli firmat, kelle vahel jagati ära 270 miljonit dollarit.[49] 2012. aastal avalikustas NASA kolmanda faasi võitnud kolm firmat, kelle vahel läks jagamisele 1,1 miljardit dollarit.[50] 2014. aastal selgusid viimase faasi kaks võitjat. SpaceX-i arendatav Dragon sai NASA-lt lepingu, mille väärtus on 2,6 miljardit dollarit ja Boeingu CST-100 Starliner sai lepingu, mille väärtuseks on 4,2 miljardit dollarit.[51]

Dragoni esimene mehitatud lend startis mais 2020 ja naasis Maale augustis.[52] CST-100 esimene mehitatud lend pidi toimuma juulis 2021.[53]

 Pikemalt artiklites Space Launch System ja Orion (kosmoselaev)
Orion

2010. aastal tühistas Barack Obama administratsioon Constellationi programmi ning tegi ettepaneku anda erafirmadele ISS-i varustamismissioonide korraldamisel suurem vastutus.[54] Aprillis 2015 pidas Obama Kennedy Kosmosekeskuses kõne, milles tegi ettepaneku korraldada 2025. aastal mehitatud missioon asteroidile ning saata 2030. aastate keskpaigas mehitatud missioon Marsi orbiidile. NASA alustas pärast Space Shuttle'i lendude lõppemist Space Launch Systemi (SLS) ja Orioni projekteerimist.[55][56].' NASA plaanide kohaselt peaks Orion mahutama kuni 6 astronauti ning SLS viima Maa orbiidile 130 tonni.[57][58]

Esimene Orioni katselend toimus 2014. aastal.[59]

James Webbi kosmoseteleskoobi peapeegel

Esimene USA satelliit, mis jõudis orbiidile, oli Explorer 1, mis startis kaks kuud pärast Sputnikut.[60] Pärast NASA loomist, võttis see Exploreri programmi üle ning see on endiselt aktiivne NASA programm.[61] Programmi missioonid keskenduvad Maale ja Päikesele, mõõtes muuhulgas ka magnetvälju ja päikesetuult.

Päikesesüsteemi siseosa uurimine on olnud vähemalt nelja NASA programmi eesmärk. Esimene programm oli Marineri programm, mille raames saadeti kosmosesondid uurima Merkuuri, Veenust ja Marssi. Marineri programmi raames sooritas Mariner 2 esimese möödalennu teisest planeedist, Mariner 4 pildistas esimest korda teist planeeti, Mariner 9 jäi teise planeedi orbiidile tiirlema ning Mariner 10 kasutas gravitatsioonitõmmet.[62]

1970. aastatel uuris NASA Vikingi programmi raames Marssi ning 1976. aastal maandus Marsile Viking 1, mis oli esimene edukas maandumine Marsil.[63] Pärast Vikingi missioonide lõppu, tekkis NASA Marsi uuringutesse paus, mis kestis üle kümne aasta. NASA taasalustas Marsi uurimist 1990. aastatel, kui juulis 1997 maandus Marsile Mars Pathfinder ja septembris jäi Marsi orbiidile Mars Global Surveyor.[64]

1973. aastal külastas Jupiteri esimest korda NASA sond, Pioneer 10[65], ja rohkem kui 20 aastat hiljem jäi Galileo esimese kosmosesondina Jupiteri orbiidile tiirlema. 1979. aastal külastas Pioneer 11 Saturni[66] ja Voyager 2 sai seni ainsaks kosmosesondiks, mis on möödunud Uraanist ja Neptuunist.[67] Pioneer 10 oli pikka aega kaugeimale jõudnud kosmosesond, kuid 1998. aastal möödus sellest Voyager 1, mis lahkus 2012. aastal Päikesesüsteemist.[68][69]