(PDF) Гарбузенко Д.В. Особенности диагностики и стратификации риска прогрессирования фиброза печени при хронической HBV и HCV ин

ОБЗОРЫ Том 27, № 4, 2021 Российский медицинский журнал 373 DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 Обзорная статья Особенности диагностики и стратификации риска прогрессирования фиброза печени при хронической HBV и HCV инфекции Д.В. Гарбузенко Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Российская Федерация АННОТАЦИЯ Стратегия лечения и прогноз при хронической HBV и HCV инфекции во многом зависят от наличия и стадии фиброза печени. Цель обзора — показать особенности диагностики и стратификации риска прогрессирования фиброза печени у пациентов с хронической HBV и HCV инфекцией. Для поиска научных статей использовались база данных PubMed, по- исковая система Google Scholar, Кокрановские систематические обзоры, научная электронная библиотека eLibrary.ru, а также пристатейные списки литературы. Соответствующие цели обзора публикации отбирались за период с 2005 по 2021 год по ключевым словам: «хроническая HBV инфекция», «хроническая HCV инфекция», «фиброз печени», «диагностика», «прогноз». Критерии включения ограничивались диагностикой фиброза печени при хронической HBV и HCV инфекции. Несмотря на то, что «золотым стандартом» изучения морфологических нарушений в печени счита- ется биопсия, показания к ней на фоне внедрения сывороточных биомаркеров фиброза печени и визуализационных способов его оценки в настоящее время существенно ограничены. Кроме того, неинвазивные методы могут быть при- менены для мониторинга прогрессирования фиброза печени. Повысить точность диагностики клинически значимого фиброза печени позволяет комбинированное использование двух не связанных друг с другом неинвазивных методов, например, транзиентной эластографии и одного из сывороточных биомаркеров. Учитывая, что развитие фиброза пе- чени является неблагоприятным событием естественного течения хронической HBV и HCV инфекции, распределение пациентов по группам риска даст возможность повысить эффективность противовирусной терапии и улучшит прогноз заболевания. Ключевые слова: обзор; хроническая HBV инфекция; хроническая HСV инфекция; фиброз печени; диагностика; прогноз. Как цитировать: Гарбузенко Д.В. Особенности диагностики и стратификации риска прогрессирования фиброза печени при хронической HBV и HCV инфекции  // Российский медицинский журнал. 2021. Т. 27, № 4. С. 373–384. DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-372-384 Рукопись получена: 09.06.2021 Рукопись одобрена: 10.07.2021 Опубликована: 10.01.2022 Все права защищены © Эко-Вектор, 2021 REVIEWS Vol. 27 (4) 2021 Medical Journal of the Russian Federation, Russian Journal 374 DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 Review Diagnostic and risk stratification aspects of liver fibrosis progression in chronic hepatitis B and C viral infection Dmitry V. Garbuzenko South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russia ABSTRACT The treatment strategy and prognosis for chronic hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infection largely depend on the presence and stage of liver fibrosis. This study aimed to reveal the diagnostic and risk stratification aspects of liver fibrosis progression in patients with chronic HBV and HCV infection. The PubMed database, the Google Scholar search engine, the Cochrane systematic reviews, and the scientific electronic library eLibrary.Ru, as well as the reference lists, were used to search for scientific articles. Relevant aims of the publication review were selected over the period from 2005 to 2021 using the keywords “chronic HBV infection,” “chronic HCV infection,” “liver fibrosis,” “diagnostics,” and “prognosis.” Inclusion criteria were limited to liver fibrosis diagnostics in chronic HBV and HCV infection. Considering biopsy as a gold standard for studying morphological abnormalities in the liver, its indications for serum biomarkers of liver fibrosis and imaging methods assess- ments are currently significantly limited. Additionally, noninvasive methods are required to monitor the progression of liver fibrosis. The combined use of two unrelated noninvasive methods, for example, transient elastography and one of the serum biomarkers, can improve the accuracy of clinically diagnosing significant liver fibrosis. Considering that the development of liver fibrosis is an unfavorable event in the natural course of chronic HBV and HCV infection, the distribution of patients by risk groups will increase the efficiency of antiviral therapy and improve the disease prognosis. Keywords: review; chronic HBV infection; chronic HCV infection; liver fibrosis; diagnostics; prognosis. To cite this article: Garbuzenko DV. Diagnostic and risk stratification aspects of liver fibrosis progression in chronic hepatitis B and C viral infection. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Medical Journal of the Russian Federation, Russian Journal). 2021;27(4):373–384. DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-372-384 Received: 09.06.2021 Accepted: 10.07.2021 Published: 10.01.2022 All rights reserved © Eco-Vector, 2021 ОБЗОРЫ Том 27, № 4, 2021 Российский медицинский журнал 375 и сывороточный уровень ДНК HBV. Ее считают противо- АКТУАЛЬНОСТЬ показанной пациентам с очевидным ЦП или при наличии Необходимость и перспективы противовирусной тера- потребности в лечении независимо от степени некровос­ пии, а также прогноз у пациентов с хроническими гепати- палительной активности или стадии ФП [4]. тами B и C во многом зависят от стадии фиброза печени Европейская ассоциация по изучению печени (European (ФП), его прогрессирования, риска развития цирроза пе- Association for the Study of the Liver, EASL) и Американская чени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы [1]. Эталоном ассоциация по изучению заболеваний печени (American изучения морфологических нарушений в печени считает- Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) в своих ся биопсия, показания к которой на фоне внедрения не- клинических рекомендациях выступают против широкого инвазивных диагностических тестов в настоящее время применения биопсии печени при хронической HBV и HCV существенно ограничены [2]. инфекции, а предлагают ее для количественного опре- По мнению Российского общества по изучению печени деления кольцевой ковалентно замкнутой ДНК (ккзДНК) (РОПП) и Российской гастроэнтерологической ассоциации при хроническом гепатите В либо в случаях известной (РГА), для больных хроническим гепатитом B противови- или предполагаемой смешанной этиологии заболевания русная терапия целесообразна при определяемом уровне (например, при сочетании с метаболическим синдромом, виремии HBV, наличии в крови РНК HDV (ХГВ с дельта- алкоголизмом или аутоиммунитетом). Всем пациентам агентом) и РНК HCV (хронический микстгепатит В+С или с хронической HBV и HCV инфекцией для мониторинга про- В+С+D). Биопсия проводится для уточнения диагноза грессирования ФП требуется обследование с использова- (степени активности гепатита и стадии ФП) и опреде- нием неинвазивных тестов (а при необходимости — биоп- ления показаний к противовирусной терапии. Основные сии печени), чтобы облегчить принятие соответствую­щего гистологические характеристики, которые учитываются решения относительно стратегии лечения [5–7]. при принятии решения о ее необходимости, — актив- Многие неинвазивные тесты для диагностики ФП, ность воспалительного процесса и выраженность ФП. как сывороточные биомаркеры (шкала FIB-4, индекс С точки зрения морфологии, «неактивное носительство APRI, тесты ELFTM, Hepascore, FibroTest и др.), так и ви- HBsAg» можно рассматривать как персистирующую зуализационные методы (транзиентная эластография), HBV-инфекцию с минимально выраженным некрово- изначально были предложены и прошли валидацию спалением и отсутствием ФП, «хронический гепатит» — у пациентов с хронической HCV инфекцией. Однако из-за как некровоспалительный процесс выше минимальной разного влия­ния на исследуемые показатели они могут активности с формированием той или иной стадии ФП не подходить для пациентов с хронической HВV инфек- и ЦП. Степень некровоспалительной активности и стадия цией, что следует учитывать при оценке результатов [8]. ФП оцениваются по основным полуколичественным си- Диагностическая эффективность индекса APRI и шка- стемам — Scheuer, METAVIR, Knodell, Ishak и др. лы FIB-4 в прогнозировании клинически значимого ФП При хроническом гепатите С биопсию печени рекомен- (≥F2 по шкале Scheuer) была изучена H. Wang и соавт. дуется выполнять: [9] у 239 HBV инфицированных пациентов. AUROC, чув­ • не получающим противовирусную терапию больным ст­ви­тельность, специфичность, прогностическая ценность независимо от генотипа HCV для сбора информации положительного результата и прогностическая ценность о стадии ФП и прогнозе заболевания; отрицательного результата шкалы FIB-4 и индекса APRI • пациентам с HCV генотипа 1 для решения вопроса у имеющих нормальный сывороточный уровень АЛТ со- о проведении противовирусной терапии; ставили 0,81; 0,63; 0,88; 0,61; 0,93 и 0,80; 0,40; 0,88; 0,33; • при согласии больного на процедуру. 0,93 соответственно. В то же время AUROC шкалы FIB-4 Не обязательно выполнять биопсию печени: и индекса APRI при умеренном повышении сывороточного • пациентам с хронической HCV инфекцией геноти- уровня АЛТ (≥50 Ед/л) была ниже и составила 0,71 и 0,72 па 2 и 3, так как более 70–80% из них эффективно соответственно. лечатся стандартными противовирусными препара- В ретроспективном когортном исследовании Q. Li и со- тами; авт. [10] изучили эффективность индекса APRI и шкалы • пациентам с хронической HCV инфекцией геноти­- FIB-4 у 236 HBeAg-отрицательных пациентов с хрони- па 1 при выраженной стойкой мотивации к лечению ческим гепатитом В, имеющих АЛТ ≤2 ULN (Upper Limit [3]. of Normal, верхний предел нормы), и предложили набор Руководство Корейской ассоциации по изучению пе- пороговых значений, который рекомендовали применять чени (Korean Association for the Study of the Liver, KASL) для прогнозирования клинически значимого ФП и ЦП предлагает прибегать к биопсии печени у больных хро- в этой конкретной популяции. Они установили, что AUROC ническим гепатитом В, имеющих нормальные сыворо- индекса APRI для клинически значимого ФП (METAVIR ≥F2) точные уровни АЛТ, для определения необходимости была ниже шкалы FIB-4 (0,62 против 0,69; p=0,019); одна- противовирусной терапии при наличии риска развития ко AUROC индекса APRI и шкалы FIB-4 для ЦП (METAVIR клинически значимого ФП/ЦП, ориентируясь на возраст F4) оказались сопоставимы (0,77 против 0,81; p=0,374). DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 REVIEWS Vol. 27 (4) 2021 Medical Journal of the Russian Federation, Russian Journal 376 В этом, основанном на анализе AUROC, исследовании 47 против 26%, FibroMeter 24 против 6%, HepaScore 41 оптимальные пороговые значения индекса APRI и шка- против 24%, р <0,01. Многомерный анализ показал, лы FIB-4 для диагностики клинически значимого ФП со- что HBV (OR 3,4, 95% ДИ: 1,2–19,2, р <0,02) и низкий сыво­ ставляли 0,46 и 1,05 соответственно, а ЦП — 0,65 и 1,29 роточный уровень гамма-глутамилтрансферазы (OR 7,3, соответственно. Использование пороговых значений ин- 95% ДИ: 2,0–27,0, р <0,003) были связаны с недооценкой декса APRI более 0,65 позволило правильно установить ФП. наличие ЦП у 82% пациентов. При исключении клинически Точность транзиентной эластографии в диагностике значимого ФП пороговые значения индекса APRI менее ФП была изучена в многоцентровом проспективном ис- 0,46 имели прогностическую ценность 80%, а пороговые следовании у 173 пациентов с хроническим гепатитом В. значения шкалы FIB-4 менее 1,05 правильно определяли Измеренная с помощью нее жесткость печени достовер- отсутствие клинически значимого ФП у 84% пациентов. но (p <0,001) коррелировала со стадией ФП по шкалам В ретроспективном исследовании J. Ma и соавт. [11], METAVIR (r=0,65) и Ishak (r=0,65). AUROC для ≥F2 со- в которое вошли 1168 пациентов с хроническим гепатитом В, ставляла 0,81 (95% ДИ: 0,73–0,86), для ≥F3 — 0,93 (95% самыми эффективными сывороточными биомаркерами, ДИ: 0,88–0,96) и для F4 — 0,93 (95% ДИ: 0,82–0,98). позволяющими дифференцировать умеренный (METAVIR Оптимальными пороговыми значениями жесткости пе- ≥F2) от выраженного (METAVIR ≥F3) ФП оказались ин- чени были 7,2 и 11,0 кПа для ≥F2 и F4 соответственно, декс APRI, шкала FIB-4 и Lok’s модель с AUROC 0,721, как результат максимизации суммы D чувствительности 0,789 и 0,712 соответственно. Однако только шкала ­FIB-4 и специфичности, и 7,2 и 18,2 кПа за счет максимальной и Lok’s модель при пороговых значениях 1,433–1,858 точности диагностики [15]. и 0,415–0,511 соответственно показали более высокую Высокая точность количественного определения ФП чувствительность, специфичность, прогностическую цен- посредством транзиентной эластографии у пациентов ность положительного результата и прогностическую цен- с хронической HBV и HCV инфекцией была подтвержде- ность отрицательного результата. на в многочисленных исследованиях [16]. Она оказалась В ретроспективном исследовании C.J. Schmoyer более эффективной при диагностике ЦП (AUROC 0,87– и соавт. [12], включающем 139 пациентов с хроническим 0,98; правильная классификация от 85 до 94%), нежели гепатитом С, AUROC шкал FIB-4, King и индекса APRI умеренного ФП (AUROC 0,75–0,93; правильная класси- для определения выраженного ФП и ЦП (F3–4 по шка- фикация от 57 до 90%). Поскольку пороговые значения ле Knodell) составляла 0,71 (95% ДИ: 0,61–0,80), 0,69 для ЦП варьировали от 11 кПа у пациентов с гепатитом В (95% ДИ: 0,58–0,80) и 0,68 (95% ДИ: 0,59–0,79) соответ- до 14,8 кПа у пациентов с гепатитом С [17], некоторые ис- ственно. Эти тесты были более точными при повышенных следователи предложили адаптировать их в зависимости сывороточных уровнях АЛТ и менее достоверными в слу- от этиологии заболевания [18]. Однако различия между чае их нормальных значений. пороговыми значениями могут быть также результатом В крупном многоцентровом проспективном попереч- неравномерности распространенности ЦП среди исследу- ном исследовании F. Degos и соавт. [13], включающем емых популяций (от 8 до 25%). В большинстве случаев ис- 1839 пациентов из 23 университетских больниц Франции пользовались единичные пороговые значения для паци- (из них 284 с хронической HBV инфекцией и 913 с хрони- ентов с ЦП или выраженным ФП, но больше информации ческой HCV инфекцией), сравнивались самые популярные можно получить, если интерпретировать их как контину- запатентованные тесты (FibroTest, Fibrometre и Hepacore) ум. Например, когда значения жесткости печени нахо- с индексом APRI. Показатели AUROC для клинически зна- дятся в диапазоне от 2,5 до 7 кПа, скорее всего, имеет чимого ФП (METAVIR ≥F2) варьировали от 0,72 до 0,78, место или легкий ФП, или он вообще отсутствует, тогда а при ЦП — от 0,77 до 0,86, без существенных различий как при значениях больше 13 кПа высока вероятность ЦП между изученными сывороточными биомаркерами. [19]. Исследование V. Leroy и соавт. [14], включающее У пациентов с хроническим гепатитом В при интер- 510 моноинфицированных пациентов, показало одинако- претации результатов транзиентной эластографии сле- вую эффективность сывороточных биомаркеров FibroTest, дует учитывать, что сывороточные уровни АЛТ ≥5 ULN, FibroMeter и HepaScore у больных хроническим гепати- AСT ≥2 ULN и активность некровоспаления печени ≥2 том В и С с диапазоном AUROC от 0,75 до 0,84 для умерен- могут быть связаны с ошибочной оценкой стадий ФП ного ФП (METAVIR ≥F2), от 0,82 до 0,85 для выраженного (p <0,001), а последняя вдобавок являться независи- ФП (METAVIR ≥F3) и от 0,84 до 0,87 для ЦП (METAVIR F4). мым фактором его неправильной диагностики (OR 3,53, Оптимальные пороговые значения были стабильно ниже 95% ДИ: 2,11–5,92, p <0,001) [20]. при хроническом гепатите B, чем С, особенно при диа- При сравнении диагностической эффективности сыво- гностике выраженного ФП и ЦП, со сниженными чувстви- роточных биомаркеров ФП и транзиентной эластографии тельностью и прогностической ценностью отрицательного у 58 имеющих нормально функционирующую печень па- результата. Было недооценено больше пациентов с гепа- циентов с хроническим гепатитом В, оказалось, что AUROC титом B, чем C с METAVIR ≥F3: соответственно FibroTest индексов APRI, RPR (отношение ширины распределения DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 ОБЗОРЫ Том 27, № 4, 2021 Российский медицинский журнал 377 эритроцитов к тромбоцитам), шкалы FIB-4 и транзиентной Исследование надежности неинвазивных методов эластографии для обнаружения клинически значимого оценки ФП у пациентов с хроническим гепатитом С по- ФП (METAVIR ≥F2) составляли 0,696; 0,736; 0,708 и 0,756 казало, что при оценке различий стадий METAVIR F0–2 соответственно. Наилучшие результаты были получены и METAVIR F3–4 AUROC для транзиентной эластографии при комбинированном применении Fibroscan и индек- (0,85) была значительно выше шкалы FIB-4 (0,67) (р=0,002) са RPR с AUROC 0,836, что уменьшало необходимость и сывороточного уровня прямого биомаркера ФП изоме- в биоп­сии печени у 37,9% пациентов с точностью 95% [21]. ра гликозилирования Mac2-связывающего белка (M2BPGi) В ретроспективном исследовании S. Khare и соавт. (0,67) (р=0,001). AUROC для измерений Virtual Touch кван- [22], включающем 113 пациентов с хроническим гепа- тификации тканей (VTQ) (Siemens Medical Solutions Inc., титом В, средние значения таких сывороточных биомар- США) на основе ARFI (0,83) была значимо выше шкалы керов, как индексы APRI, GPR, GAR и шкала FIB-4, были FIB-4 (0,67) (р=0,01) и сывороточного уровня M2BPGi (0,67) наиболее высокими при выраженном ФП (≥F3 по шкале (р=0,002). При оценке различий стадий METAVIR F0–3 и F4 Ishak) и позволяли его достоверно идентифицировать AUROC для VTQ (0,86) была значительно выше шкалы подобно транзиентной эластографии (р <0,05). Эти неин- FIB-4 (0,65) (р=0,04), а AUROC для транзиентной эла- вазивные тесты показали низкую прогностическую цен- стографии (0,89) была значимо выше шкалы FIB-4 ность положительного результата, но прогностическая (0,65) (р=0,002) и сывороточного уровня M2BPGi (0,76) ценность отрицательного результата превышала 92%. Все (р=0,02). В группе пациентов с хроническим гепати- сывороточные биомаркеры имели схожую с транзиентной том С без устойчивого вирусологического ответа (УВО) эластографией AUROC для диагностики выраженного ФП при оценке различий стадий METAVIR F0–2 и METAVIR с превосходной прогностической ценностью отрицатель- F3–4 AUROC для транзиентной эластографии (0,85) была ного результата (≥93%). значительно выше шкалы FIB-4 (0,84) (р=0,02) и сыворо- У HBeAg-отрицательных пациентов с нормальным точного уровня M2BPGi (0,73) (р=0,003), а AUROC для VTQ сывороточным уровнем АЛТ транзиентная эластография (0,84) была значительно выше шкалы FIB-4 (0,74) (р=0,04). может использоваться в качестве дополнительных ин- При оценке различий стадий METAVIR F0–3 и F4 AUROC струментов к измерениям ДНК HBV для отслеживания для транзиентной эластографии (0,91) была значительно неактивных носителей или более точного выявления выше шкалы FIB-4 (0,67) (р=0,003) и сывороточного уров- нуждающихся в биопсии печени (тех, у кого сохраняется ня M2BPGi (0,78) (р=0,02), а AUROC для VTQ (0,88) была активность заболевания или имеющих выраженный ФП, значительно выше шкалы FIB-4 (0,67) и сывороточного несмотря на нормальные показатели АЛТ) [23]. уровня M2BPGi (0,78) (р=0,04). Эти данные позволяют сде- Существует ограниченное число публикаций отно- лать вывод, что среди изученных неинвазивных тестов сительно точности других визуализационных методов, наилучшими методами диагностики ФП являются тран- а именно эластографии с применением форсированного зиентная эластография и VTQ [25]. импульса акустической радиации (ARFI), двухмерной эла- При изучении роли 2D-SWE в оценке жесткости пе- стографии сдвиговой волной или эластографии сдвиговой чени у пациентов с хроническим гепатитом B было уста- волной в режиме реального времени (2D-SWE) и магнит- новлено, что ее пороговые значения 7,6; 9,2 и 10,4 кПа но-резонансной (МР) эластографии при диагностике ФП соответствовали умеренному ФП (F2 по шкале Scheuer), у пациентов с хронической HBV и HCV инфекцией. В одной выраженному ФП (F3 по шкале Scheuer) и ЦП (F4 по шка- из них на большой группе пациентов с хронической HCV ле Scheuer) с AUROC 0,97; 0,96 и 0,98 соответственно. инфекцией была обнаружена прямая корреляция между Показатели 2D-SWE, индексов APRI и Forns, шкал FIB-4 выполненными на глубине 1–2 см и 2–3 см от глиссоновой и King достоверно коррелировали со стадиями ФП (r=0,88, капсулы измерениями ARFI и выраженностью ФП (rho=0,675 r=0,41, r=0,45, r=0,40 и r=0,43 соответственно; p <0,05). и 0,714 соответственно) с AUROC 0,767 и 0,731 соответ- AUROC индексов APRI и Forns, шкал FIB-4 и King состав- ственно. ARFI уступала транзиентной эластографии в про- ляла 0,77; 0,77; 0,73 и 0,79 соответственно, для диагности- гнозировании клинически значимого ФП (METAVIR ≥F2) ки умеренного ФП (F2 по шкале Scheuer) и 0,70; 0,74; 0,71 с AUROC 0,908. Также транзиентная эластография лучше и 0,72 соответственно, для диагностики ЦП (F4 по шкале диагностировала ФП как таковой с оптимизированными Scheuer). AUROC 2D-SWE для диагностики умеренного пороговыми значениями 5,65 кПа (AUROC 0,898). Для ARFI ФП (F2 по шкале Scheuer), выраженного ФП (F3 по шкале пороговые значения на глубине 1–2 см от глиссоно- Scheuer) и ЦП (F4 по шкале Scheuer) составила 0,97; 0,97 вой капсулы были 1,4 м/с (AUROC 0,747), а на глубине и 0,98 соответственно, что значительно выше сывороточ- 2–3 см — 1,26 м/с (AUROC 0,721). При прогнозирова- ных биомаркеров (p <0,05) [26]. нии ЦП (METAVIR F4) оптимизированные пороговые У пациентов с хроническим гепатитом В МР-эла­ значения транзиентной эластографии были 12,9 кПа стография показала хорошие результаты в диагностике (AUROC 0,994), тогда как для выполненных на глуби- клинически значимого ФП (≥F2) с AUROC 0,99 (95% ДИ: не 2–3 см от глиссоновой капсулы измерений ARFI — 0,55–0,73), чувствительностью 97,4%, специфичностью 1,78 м/с (AUROC 0,951) [24]. 100%, прогностической ценностью положительного DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 REVIEWS Vol. 27 (4) 2021 Medical Journal of the Russian Federation, Russian Journal 378 результата 100% и прогностической ценностью отрица- рекомендациям EASL, у HBeAg-отрицательных пациентов тельного результата 96%, а также ЦП (F4) с AUROC 0,98 противовирусную терапию следует рассматривать при сы- (95% ДИ: 0,53–0,77), чувствительностью 100%, специфич- вороточных уровнях ДНК HBV ≥2000 МЕ/мл (104 копий/мл) ностью 95,2%, прогностической ценностью положительно- и АЛТ >2 ULN независимо от тяжести ФП, тогда как при го результата 91,3%, прогностической ценностью отрица- сывороточном уровне АЛТ ≤2 ULN она может быть на- тельного результата 100% [27]. значена при выраженном ФП и/или компенсированном В систематическом обзоре и метаанализе 81 иссле- ЦП [34]. дования МР-эластография имела лучшую эффективность Ряд исследований показал, что 28–37% пациентов в прогнозировании клинически значимого ФП (≥F2) у па- с хроническим гепатитом В и стабильно нормальными циентов с хроническим гепатитом В по сравнению с дву- сывороточными уровнями АЛТ могут иметь значительную мя сывороточными биомаркерами (индексом APRI и шка- активность патологического процесса в печени, особенно лой FIB-4) и двумя визуализационными методами (ARFI в фазу иммунотолерантности, которая характеризуется и транзиентной эластографией). При этом AUROC индекса высокими сывороточными уровнями ДНК HBV и поло- APRI и шкалы FIB-4 составили 0,75, а ARFI, транзиентной жительным тестом на HBeAg. Несмотря на то, что в этот эластографии и МР-эластографии — 0,89; 0,83 и 0,97 со- период противовирусная терапия не рекомендуется, из-за ответственно. Неоднородности ARFI и транзиентной эла- большой вероятности серьезных гистологических наруше- стографии были статистически значимыми (I2>50%) [28]. ний в печени она может быть необходима [35]. Так, мета­ Повысить точность диагностики клинически значи- анализ 9 исследований, в которые вошли в общей слож- мого ФП у пациентов с хронической HCV инфекцией по- ности 830 имеющих нормальные сывороточные уровни зволяет комбинированное использование транзиентной АЛТ пациентов с хроническим гепатитом В, обнаружил эластографии и одного из сывороточных биомаркеров. у 20,7% из них клинически значимый ФП (≥F2) незави- Целесообразность данного подхода была подтверждена симо от сывороточных уровней ДНК HBV, статуса HBeAg, в ряде публикаций и одобрена EASL, AASLD, Латиноаме- возраста и этнической принадлежности [36]. риканской ассоциацией по изучению печени (Asociación В соответствии с текущими руководствами EASL, все Latinoamericana para el Estudio del Hígado, ALEH) и др. [29]. пациенты с хроническим гепатитом С должны получать Исследований, изучающих эффективность этой страте- противовирусную терапию. Необходимость лечения сле- гии в диагностике ФП при хронической HBV инфекции, пока дует рассмотреть в том числе у имеющих клинически недостаточно. В одном из них точность линейной комбина- значимый ФП и ЦП (METAVIR F2–4), включая его деком- ции двух методов визуализации (ARFI и транзиентной эла- пенсированную стадию (Child-Pugh классов B и C) [6]. стографии) с индексом APRI при клинически значимом ФП При противоречивых результатах транзиентной эласто- (≥F2) и ЦП (F4) составляла 83,86 и 91,88% соответственно, графии и/или сывороточных биомаркеров, перед ее нача- что было выше, чем только у ARFI (83,50 и 88,76% соответ- лом пациентам, инфицированным HCV генотипов 1 или 4, ственно), транзиентной эластографии (75,27 и 87,61% соот- может потребоваться биопсия печени. Также возможно ветственно) и индекса APRI (73,29 и 81,67% соответственно) ее назначение (если не выполнялась ранее) при реше- [30]. Кроме того, у пациентов с хроническим гепатитом B нии вопроса о повторном курсе лечения для выявления одновременное применение транзиентной эластографии ухудшивших исходный ответ факторов, например, нали- и индекса Forns или теста ELF повышало эффективность чия неалкогольного стеатогепатита [37]. В то же время, диагностики ФП каждого из них [31, 32]. поскольку новые схемы противовирусной терапии обес­ Отметим, что существенными ограничениями для ши- печивают более высокую частоту УВО, дифференцировка рокого внедрения комбинированного использования сы- легких стадий ФП (METAVIR F0–2) может не иметь суще- вороточных биомаркеров и визуализационных методов ственного значения при определении показаний к ее про- служат плохая доступность и дороговизна оборудования ведению [17]. для проведения транзиентной эластографии [33]. Скрининг ФП у страдающих хронической HBV и HCV При определении показаний для противовирусной инфекцией также необходим для определения продолжи- терапии у пациентов с хронической HBV инфекцией тельности и успешности противовирусной терапии. Кроме врачи ориентируются не только на статус HBeAg, сыво- того, он имеет важное значение для наблюдения за лица- роточные уровни ДНК HBV и АЛТ, но и на тяжесть ги- ми, находящимися в группе высокого риска осложнений стологических нарушений в печени. Использование не- после достижения УВО, и особенно при обнаружении при- инвазивных методов по отдельности или в комбинации знаков гепатоцеллюлярной карциномы или портальной для диагностики ФП у не получавших лечение HBeAg- гипертензии. Французская ассоциация по изучению пе- положительных пациентов целесообразно при сыво- чени (Association Française pour l’Etude du Foie — French роточных уровнях ДНК HBV ≥20 000 МЕ/мл и АЛТ >2 Association for Study of the Liver) предлагает использовать ULN, у HBeAg-отрицательных пациентов — при сыво- транзиентную эластографию либо запатентованные сыво- роточных уровнях ДНК HBV ≥2000 МЕ/мл (104 копий/мл) роточные биомаркеры, такие как FibroTest или FibroMeter, и АЛТ >2 ULN. Это связано с тем, что, согласно для исключения выраженного ФП и выявления пациентов, DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 ОБЗОРЫ Том 27, № 4, 2021 Российский медицинский журнал 379 которым не потребуется длительное наблюдение после Считается, что в случае потери HBsAg прогресси- УВО (жесткость печени при транзиентной эластографии рование HBV инфекции до ЦП обычно прекращается, <10 кПа либо FibroTest ≤0,58 или FibroMeter ≤0,786). что чаще наблюдается при интерферонотерапии, нежели При отсутствии такой возможности EASL сохраняет ин- применении аналогов нуклеоз(т)идов [43]. В исследова- декс APRI и шкалу FIB-4 в качестве альтернативы, даже нии E.S. Andersen и соавт. [44] у пациентов с хроническим при их худшей чувствительности и специфичности [38]. гепатитом В, имеющих выраженный ФП (F3) (≥8,1 кПа) Y. Tachi и соавт. [39] показали способность индексов и ЦП (F4) (≥11,0 кПа), измеренные посредством транзи- APRI, Forns и шкалы FIB-4, рассчитанных на основе дан- ентной эластографии показатели жесткости печени после ных во время первичной биопсии печени перед лечением лечения на протяжении в среднем 50,5 мес уменьшились и выполненной через 5 лет после УВО, прогнозировать соответственно на 77 и 49%. прогрессирование ФП у пациентов с гепатитом С, имею- Разработка схем противовирусной терапии препара- щих нормальный уровень сывороточных аминотрансфе- тами прямого действия значительно повысило эффектив- раз. Они предсказывали от умеренного до выраженного ность лечения пациентов с хронической HCV инфекцией, ФП (METAVIR F2–4), выраженный ФП и ЦП (METAVIR F3–4) что, наряду с внедрением в клиническую практику ряда с AUROC 0,8 и точностью >70%. надежных неинвазивных методов оценки ФП, позволило У не получавших противовирусную терапию пациен- стратифицировать их по группам риска. Достижение УВО тов с хроническим гепатитом С измеренная посредством обычно сопровождается более низкой вероятностью свя- 2D-SWE жесткость печени была выше, чем у перенесших занных с печенью осложнений. Тем не менее, из-за вы- ее с достижением УВО и представителей контрольной сокой их угрозы, пациенты с выраженным ФП и ЦП после группы: 1,23±0,14, 1,56±0,32 и 1,69±0,31 м/с соответствен- успешной противовирусной терапии нуждаются в постоян- но. Кроме того, они имели более высокие сывороточные ном наблюдении [6]. В то же время биопсия печени счита- уровни АСТ, АЛТ (p=0,00001), α-фетопротеина (p=0,00773), ется у них неоправданной, а действительно проверенный прямых биомаркеров (коллагена IV типа, гиалуроновой мониторинг, несмотря на доступность многочисленных не- кислоты, M2BPGi и N-концевого пропептида проколлаге- инвазивных методов оценки ФП, еще не разработан. Осно- на III типа (PIIINP)) и показатели шкалы FIB-4, но снижен- вываясь на литературных данных и собственном клиниче- ные сывороточные уровни альбумина (p=0,01049) [40]. ском опыте, H.D. Trivedi и соавт. [45] предложили алгоритм В проспективном исследовании J. Vergniol и соавт. ведения достигших УВО пациентов с хроническим гепати- [41], включающем 1025 пациентов с хроническим гепати- том С. В соответствии с ним имеющие легкий ФП (F0–1) том С, была изучена прогностическая ценность 3-летнего без сопутствующих заболеваний печени могут наблюдаться измерения жесткости печени посредством транзиентной врачами общей практики. Пациенты с клинически значи- эластографии, индекса APRI и шкалы FIB-4. Исходные мым ФП (≥F2) переходят под контроль гепатологов. В это и дельта-результаты существенно не различались между время при умеренном ФП (F2) или наличии сопутствующих транзиентной эластографией и шкалой FIB-4 (p ≥0,24), заболеваний печени у них следует ежегодно проводить мо- тогда как достоверность шкалы FIB-4 была выше индекса ниторинг ФП, лучше посредством комбинации двух не свя- APRI (p=0,03). Многофакторный анализ выявил наилучший занных друг с другом неинвазивных методов, а в случае прогноз у пациентов, имеющих УВО с базовыми показате- выраженного ФП и ЦП, кроме того, каждые 6 мес осу- лями жесткости печени <7 кПа или без увеличения жест- ществлять лучевую визуализацию брюшной полости кости печени в динамике (<1 кПа/год) при их исходных для исключения гепатоцеллюлярной карциномы и каждые показателях 7–14 кПа. Он был существенно хуже при ба- 2–3 года — фиброэзофагогастроскопию для скрининга ва- зовой жесткости печени 7–14 кПа и ее росте в динамике рикозно расширенных вен пищевода и желудка (рисунок). (1 кПа/год), или отсутствии снижения жесткости печени при исходных показателях 14 кПа. Кроме того, исходный уровень и дельта-результаты шкалы FIB-4 также позво- ЗАКЛЮЧЕНИЕ ляли выявить подгруппы больных с принципиально раз- Таким образом, поскольку стратегия лечения и про- личающейся выживаемостью. гноз у пациентов с хронической HBV и HCV инфекцией Ретроспективное когортное исследование P. Vutien во многом зависят от наличия и стадии ФП, его ранняя и соавт. [42], включающее 877 прошедших лече- диагностика представляет собой актуальную проблему ние пациентов с хроническим гепатитом В, показа- современной гепатологии. Несмотря на то, что «золотым ло, что по сравнению с имеющими жесткость печени стандартом» изучения морфологических нарушений в пе- ≤12,5 кПа, лица со значениями >20 кПа имели более чени считается биопсия, показания к ней на фоне внедре- высокую частоту развития декомпенсированного ЦП ния сывороточных биомаркеров ФП и визуализационных (HR 3,85, 95% ДИ: 1,29–11,50) и композитных исходов, способов его оценки в настоящее время существенно включая смерть, трансплантацию печени, декомпен- ограничены. Кроме того, неинвазивные методы могут сированный ЦП или гепатоцеллюлярную карциному быть применены для мониторинга прогрессирования ФП. (HR 1,95, 95% ДИ: 1,07–3,56). Учитывая, что развитие ФП является неблагоприятным DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 REVIEWS Vol. 27 (4) 2021 Medical Journal of the Russian Federation, Russian Journal 380 Рис. Алгоритм наблюдения за достигшими устойчивого вирусологического ответа пациентами с хроническим вирусным гепатитом С. Источник: Trivedi H.D., Lin S.C., Lau D.T.Y. Noninvasive Assessment of Fibrosis Regression in Hepatitis C Virus Sustained Virologic Responders // Gastroenterol Hepatol (N Y). 2017. Vol. 13, N 10. P. 587–595. Fig. An algorithm for monitoring patients with chronic viral hepatitis C who have achieved a stable virological response. Source: Trivedi H.D., Lin S.C., Lau D.T.Y. Noninvasive Assessment of Fibrosis Regression in Hepatitis C Virus Sustained Virologic Responders. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2017;13(10):587–595. Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных событием естественного течения хронической HBV и HCV и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публика- инфекции, распределение пациентов по группам риска цией настоящей статьи. позволит повысить эффективность противовирусной те- Competing interests. The author declares that he has no рапии и улучшит прогноз заболевания. competing interests. Вклад автора. Автор внес существенный вклад в разработку ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / концепции, проведение исследования и подготовку статьи, про- ADDITIONAL INFO чел и одобрил финальную версию перед публикацией. Author contribution. Author made a substantial contribution to the Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data внешнего финансирования при проведении исследования. for the work, drafting and revising the work, final approval of the Funding source. This study was not supported by any external version to be published and agree to be accountable for all aspects sources of funding. of the work. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гарбузенко Д.В. Роль противовирусной терапии в лечении 4. Korean Association for the Study of the L. KASL clinical practice больных циррозом печени, ассоциированным с хронической guidelines for management of chronic hepatitis B // Clin Mol Hepatol. HBV- и HCV-инфекцией // Вопросы вирусологии. 2021. Т. 66, 2019. Vol. 25, N 2. P. 93–159. doi: 10.3350/cmh.2019.1002 № 5. С. 331–339. doi: 10.36233/0507-4088-70. 5. Cornberg M., Lok A.S., Terrault N.A., et al. Guidance for design 2. European Association for Study of L., Asociacion Latinoamericana and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B – Report from para el Estudio del H. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non- the 2019 EASL-AASLD HBV Treatment Endpoints Conference(double invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis // dagger) // J Hepatol. 2020. Vol. 72, N 3. P. 539–557. J Hepatol. 2015. Vol. 63, N 1. P. 237–264. doi: 10.1016/j.jhep.2019.11.003 doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.006 6. European Association for the Study of the Liver. Electronic 3. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., и др. Протокол диа- address e.e.e., Clinical Practice Guidelines Panel C., representative гностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // E.G.B., Panel m. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок- Final update of the series // J Hepatol. 2020. Vol. 73, N 5. P. 1170– тологии. 2010. Т. 20, № 6. С. 4–60. 1218. doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.018 DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 ОБЗОРЫ Том 27, № 4, 2021 Российский медицинский журнал 381 7. Ghany M.G., Morgan T.R., Panel A.-I.H.C.G. Hepatitis C Guidance stage in patients with chronic hepatitis B virus infection // World 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases- J Gastroenterol. 2021. Vol. 27, N 7. P. 641–653. Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, doi: 10.3748/wjg.v27.i7.641 Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection // Hepatology. 21. Li X., Zheng S., Xu H., Gao P. Evaluation of non-invasive methods 2020. Vol. 71, N 2. P. 686–721. in hepatitis B virus (HBV)-infected patients with normal liver doi: 10.1002/hep.31060 function // Int J Clin Exp Med. 2018. Vol. 11, N 2. P. 792–798. 8. Zeng D.W., Dong J., Liu Y.R., et al. Noninvasive models for 22. Khare S., Arora A., Sharma P., et al. Performance of Non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B virus Blood Parameters for Ruling Out Significant Liver Fibrosis in Patients infection // World J Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 29. P. 6663–6672. with Chronic Hepatitis B // J Clin Transl Hepatol. 2020. Vol. 8, N 2. doi: 10.3748/wjg.v22.i29.6663 P. 143–149. doi: 10.14218/JCTH.2020.00002 9. Wang H., Xue L., Yan R., et al. Comparison of FIB-4 and APRI 23. Maimone S., Calvaruso V., Pleguezuelo M., et al. An evaluation in Chinese HBV-infected patients with persistently normal ALT and of transient elastography in the discrimination of HBeAg-negative mildly elevated ALT // J Viral Hepat. 2013. Vol. 20, N 4. P. e3–10. disease from inactive hepatitis B carriers // J Viral Hepat. 2009. doi: 10.1111/jvh.12010 Vol. 16, N 11. P. 769–774. doi: 10.1111/j.1365-2893.2009.01120.x 10. Li Q., Ren X., Lu C., et al. Evaluation of APRI and FIB-4 for 24. Sporea I., Sirli R.L., Deleanu A., et al. Acoustic radiation force noninvasive assessment of significant fibrosis and cirrhosis in impulse elastography as compared to transient elastography and HBeAg-negative CHB patients with ALT ≤ 2 ULN: A retrospective liver biopsy in patients with chronic hepatopathies // Ultraschall Med. cohort study // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96, N 12. P. e6336. 2011. Vol. 32 Suppl 1, N. P. S46–52. doi: 10.1055/s-0029-1245360 doi: 10.1097/MD.0000000000006336 25. Ueda N., Kawaoka T., Imamura M., et al. Liver fibrosis 11. Ma J., Jiang Y., Gong G. Evaluation of seven noninvasive models assessments using FibroScan, virtual-touch tissue quantification, the in staging liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B virus FIB-4 index, and mac-2 binding protein glycosylation isomer levels infection // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013. Vol. 25, N 4. P. 428– compared with pathological findings of liver resection specimens 434. doi: 10.1097/MEG.0b013e32835cb5dd in patients with hepatitis C infection // BMC Gastroenterol. 2020. 12. Schmoyer C.J., Kumar D., Gupta G., Sterling R.K. Diagnostic Vol. 20, N 1. P. 314. doi: 10.1186/s12876-020-01459-w Accuracy of Noninvasive Tests to Detect Advanced Hepatic Fibrosis 26. Zhuang Y., Ding H., Zhang Y., et al. Two-dimensional Shear- in Patients With Hepatitis C and End-Stage Renal Disease // Clin Wave Elastography Performance in the Noninvasive Evaluation of Gastroenterol Hepatol. 2020. Vol. 18, N 10. P. 2332–2339 e2331. Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B: Comparison with doi: 10.1016/j.cgh.2020.02.019 Serum Fibrosis Indexes // Radiology. 2017. Vol. 283, N 3. P. 873–882. 13. Degos F., Perez P., Roche B., et al. Diagnostic accuracy of doi: 10.1148/radiol.2016160131 FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic 27. Venkatesh S.K., Wang G., Lim S.G., Wee A. Magnetic resonance viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC elastography for the detection and staging of liver fibrosis in chronic study) // J Hepatol. 2010. Vol. 53, N 6. P. 1013–1021. hepatitis B // Eur Radiol. 2014. Vol. 24, N 1. P. 70–78. doi: 10.1016/j.jhep.2010.05.035 doi: 10.1007/s00330-013-2978-8 14. Leroy V., Sturm N., Faure P., et al. Prospective evaluation of 28. Xu X.Y., Wang W.S., Zhang Q.M., et al. Performance of common FibroTest(R), FibroMeter(R), and HepaScore(R) for staging liver imaging techniques vs serum biomarkers in assessing fibrosis in fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C // patients with chronic hepatitis B: A systematic review and meta- J Hepatol. 2014. Vol. 61, N 1. P. 28–34. analysis // World J Clin Cases. 2019. Vol. 7, N 15. P. 2022–2037. doi: 10.1016/j.jhep.2014.02.029 doi: 10.12998/wjcc.v7.i15.2022 15. Marcellin P., Ziol M., Bedossa P., et al. Non-invasive assessment 29. Cales P., Boursier J., Lebigot J., et al. Liver fibrosis diagnosis of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic by blood test and elastography in chronic hepatitis C: agreement hepatitis B // Liver Int. 2009. Vol. 29, N 2. P. 242–247. or combination? // Aliment Pharmacol Ther. 2017. Vol. 45, N 7. doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01802.x P. 991–1003. doi: 10.1111/apt.13954 16. Stasi C., Arena U., Vizzutti F., et al. Transient elastography for the 30. Liu Y., Dong C.F., Yang G., et al. Optimal linear combination of assessment of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis: ARFI, transient elastography and APRI for the assessment of fibrosis the missing tool? // Dig Liver Dis. 2009. Vol. 41, N 12. P. 863–866. in chronic hepatitis B // Liver Int. 2015. Vol. 35, N 3. P. 816–825. doi: 10.1016/j.dld.2009.04.002 doi: 10.1111/liv.12564 17. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in 31. Wong G.L., Wong V.W., Choi P.C., et al. Development of a non- patients with hepatitis B or C // Gastroenterology. 2012. Vol. 142, invasive algorithm with transient elastography (Fibroscan) and serum N 6. P. 1293–1302 e1294. doi: 10.1053/j.gastro.2012.02.017 test formula for advanced liver fibrosis in chronic hepatitis  B  // 18. Ganne-Carrie N., Ziol M., de Ledinghen V., et al. Accuracy of liver Aliment Pharmacol Ther. 2010. Vol. 31, N 10. P. 1095–1103. stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04276.x chronic liver diseases // Hepatology. 2006. Vol. 44, N 6. P. 1511– 32. Wong G.L., Chan H.L., Choi P.C., et al. Non-invasive algorithm of 1517. doi: 10.1002/hep.21420 enhanced liver fibrosis and liver stiffness measurement with transient 19. Castera L., Forns X., Alberti A. Non-invasive evaluation of liver elastography for advanced liver fibrosis in chronic hepatitis  B // fibrosis using transient elastography // J Hepatol. 2008. Vol. 48, N 5. Aliment Pharmacol Ther. 2014. Vol. 39, N 2. P. 197–208. P. 835–847. doi: 10.1016/j.jhep.2008.02.008 doi: 10.1111/apt.12559 20. Huang L.L., Yu X.P., Li J.L., et al. Effect of liver inflammation 33. Boursier J., de Ledinghen V., Zarski J.P., et al. Comparison of on accuracy of FibroScan device in assessing liver fibrosis eight diagnostic algorithms for liver fibrosis in hepatitis C: new DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 REVIEWS Vol. 27 (4) 2021 Medical Journal of the Russian Federation, Russian Journal 382 algorithms are more precise and entirely noninvasive // Hepatology. the Eradication of Hepatitis C Virus // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 7. 2012. Vol. 55, N 1. P. 58–67. doi: 10.1002/hep.24654 P. e0133515. 34. European Association for the Study of the Liver. Electronic doi: 10.1371/journal.pone.0133515 address e.e.e., European Association for the Study of the L. EASL 40. Suda T., Okawa O., Masaoka R., et al. Shear wave elastography 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B in hepatitis C patients before and after antiviral therapy // World virus infection // J Hepatol. 2017. Vol. 67, N 2. P. 370–398. J Hepatol. 2017. Vol. 9, N 1. P. 64–68. doi: 10.4254/wjh.v9.i1.64 doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021 41. Vergniol J., Boursier J., Coutzac C., et al. Evolution of noninvasive 35. Zeng D.W., Zhang J.M., Liu Y.R., et al. A Retrospective Study on tests of liver fibrosis is associated with prognosis in patients with the Significance of Liver Biopsy and Hepatitis B Surface Antigen in chronic hepatitis C // Hepatology. 2014. Vol. 60, N 1. P. 65–76. Chronic Hepatitis B Infection // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95, doi: 10.1002/hep.27069 N 8. P. e2503. doi: 10.1097/MD.0000000000002503 42. Vutien P., Kim N.J., Moon A.M., et al. Fibroscan liver stiffness 36. Chao D.T., Lim J.K., Ayoub W.S., et al. Systematic review with after anti-viral treatment for hepatitis C is independently associated meta-analysis: the proportion of chronic hepatitis B patients with with adverse outcomes // Aliment Pharmacol Ther. 2020. Vol. 52, normal alanine transaminase ≤ 40 IU/L and significant hepatic N 11–12. P. 1717-1727. doi: 10.1111/apt.16092 fibrosis // Aliment Pharmacol Ther. 2014. Vol. 39, N 4. P. 349–358. 43. Ahn SH, Park YN, Park JY, et al. Long-term clinical and doi: 10.1111/apt.12590 histological outcomes in patients with spontaneous hepatitis B 37. Castera L., Bedossa P. How to assess liver fibrosis in chronic surface antigen seroclearance // J Hepatol. 2005. Vol. 42, N 2. hepatitis C: serum markers or transient elastography vs. liver P. 188–194. biopsy? // Liver Int. 2011. Vol. 31 Suppl 1, N. P. 13–17. doi: 10.1016/j.jhep.2004.10.026 doi: 10.1111/j.1478-3231.2010.02380.x 44. Andersen E.S., Weiland O., Leutscher P., et al. Low liver stiffness 38. Loustaud-Ratti V., Debette-Gratien M., Carrier P. European among cirrhotic patients with hepatitis B after prolonged treatment Association for the Study of the Liver and French hepatitis C recent with nucleoside analogs // Scand J Gastroenterol. 2011. Vol. 46, guidelines: The paradigm shift // World J Hepatol. 2018. Vol. 10, N 6. P. 760–766. doi: 10.3109/00365521.2011.565068 N 10. P. 639–644. 45. Trivedi H.D., Lin S.C., D T.Y.L. Noninvasive Assessment of Fibrosis doi: 10.4254/wjh.v10.i10.639 Regression in Hepatitis C Virus Sustained Virologic Responders  // 39. Tachi Y., Hirai T., Toyoda H., et al. Predictive Ability of Laboratory Gastroenterol Hepatol (N Y). 2017. Vol. 13, N 10. P. 587–595. Indices for Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C after PMC5786821 REFERENCES 1. Garbuzenko DV. The role of antiviral therapy in the management 8. Zeng DW, Dong J, Liu YR, et al. Noninvasive models for of patients with liver cirrhosis associated with chronic HBV and HCV assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B virus infection. Vopr. Virusol. 2021; 66(5): 331–339. (in Russ). infection. World J Gastroenterol. 2016;22(29):6663–6672. doi: 10.36233/0507-4088-70. doi: 10.3748/wjg.v22.i29.6663 2. European Association for Study of L, Asociacion Latinoamericana 9. Wang H, Xue L, Yan R, et al. Comparison of FIB-4 and APRI in para el Estudio del H. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non- Chinese HBV-infected patients with persistently normal ALT and invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. mildly elevated ALT. J Viral Hepat. 2013;20(4):e3–10. J Hepatol. 2015;63(1):237–264. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.006 doi: 10.1111/jvh.12010 3. Yushchuk ND, Klimova EA, Znoiko OO, et al. Protokol diagnostiki 10. Li Q, Ren X, Lu C, et al. Evaluation of APRI and FIB-4 for i lecheniya bol''nykh virusnymi gepatitami v i s. Rossiiskii zhurnal noninvasive assessment of significant fibrosis and cirrhosis in gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2010;20(6):4–60. (In HBeAg-negative CHB patients with ALT ≤ 2 ULN: A retrospective Russ). cohort study. Medicine (Baltimore). 2017;96(12):e6336. 4. Korean Association for the Study of the L. KASL clinical practice doi: 10.1097/MD.0000000000006336 guidelines for management of chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol. 11. Ma J, Jiang Y, Gong G. Evaluation of seven noninvasive models 2019;25(2):93–159. doi: 10.3350/cmh.2019.1002 in staging liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B virus 5. Cornberg M, Lok AS, Terrault NA, et al. Guidance for design and infection. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25(4):428–434. endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B – Report from the 2019 doi: 10.1097/MEG.0b013e32835cb5dd EASL-AASLD HBV Treatment Endpoints Conference(double dagger). 12. Schmoyer CJ, Kumar D, Gupta G, Sterling RK. Diagnostic Accuracy J Hepatol. 2020;72(3):539–557. doi: 10.1016/j.jhep.2019.11.003 of Noninvasive Tests to Detect Advanced Hepatic Fibrosis in Patients 6. European Association for the Study of the Liver. Electronic With Hepatitis C and End-Stage Renal Disease. Clin Gastroenterol address eee, Clinical Practice Guidelines Panel C, representative EGB, Hepatol. 2020;18(10):2332–2339 e2331. Panel m. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final doi: 10.1016/j.cgh.2020.02.019 update of the series. J Hepatol. 2020;73(5):1170–1218. 13. Degos F, Perez P, Roche B, et al. Diagnostic accuracy of doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.018 FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic 7. Ghany MG, Morgan TR, Panel A-IHCG. Hepatitis C Guidance viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study). 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases- J Hepatol. 2010; 53(6):1013–1021. Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, doi: 10.1016/j.jhep.2010.05.035 Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Hepatology. 14. Leroy V, Sturm N, Faure P, et al. Prospective evaluation of 2020;71(2):686–721. doi: 10.1002/hep.31060 FibroTest(R), FibroMeter(R), and HepaScore(R) for staging liver DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 ОБЗОРЫ Том 27, № 4, 2021 Российский медицинский журнал 383 fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C. J Hepatol. patients with chronic hepatitis B: A systematic review and meta- 2014;61(1):28–34. doi: 10.1016/j.jhep.2014.02.029 analysis. World J Clin Cases. 2019; 7(15):2022–2037. 15. Marcellin P, Ziol M, Bedossa P, et al. Non-invasive assessment doi: 10.12998/wjcc.v7.i15.2022 of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic 29. Cales P, Boursier J, Lebigot J, et al. Liver fibrosis diagnosis by hepatitis B. Liver Int. 2009;29(2):242–247. blood test and elastography in chronic hepatitis C: agreement or doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01802.x combination? Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(7):991–1003. 16. Stasi C, Arena U, Vizzutti F, et al. Transient elastography for the doi: 10.1111/apt.13954 assessment of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis: 30. Liu Y, Dong CF, Yang G, et al. Optimal linear combination of ARFI, the missing tool? Dig Liver Dis. 2009;41(12):863-866. transient elastography and APRI for the assessment of fibrosis in doi: 10.1016/j.dld.2009.04.002 chronic hepatitis B. Liver Int. 2015;35(3):816–825. 17. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in doi: 10.1111/liv.12564 patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012;142(6):1293– 31. Wong GL, Wong VW, Choi PC, et al. Development of a non- 1302 e1294. doi: 10.1053/j.gastro.2012.02.017 invasive algorithm with transient elastography (Fibroscan) and 18. Ganne-Carrie N, Ziol M, de Ledinghen V, et al. Accuracy of liver serum test formula for advanced liver fibrosis in chronic hepatitis B. stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(10):1095–1103. chronic liver diseases. Hepatology. 2006;44(6):1511–1517. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04276.x doi: 10.1002/hep.21420 32. Wong GL, Chan HL, Choi PC, et al. Non-invasive algorithm 19. Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver of enhanced liver fibrosis and liver stiffness measurement with fibrosis using transient elastography. J Hepatol. 2008; 48(5):835–847. transient elastography for advanced liver fibrosis in chronic hepatitis doi: 10.1016/j.jhep.2008.02.008 B. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39(2):197–208. 20. Huang LL, Yu XP, Li JL, et al. Effect of liver inflammation on doi: 10.1111/apt.12559 accuracy of FibroScan device in assessing liver fibrosis stage in 33. Boursier J, de Ledinghen V, Zarski JP, et al. Comparison of patients with chronic hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol. eight diagnostic algorithms for liver fibrosis in hepatitis C: new 2021; 27(7):641–653. algorithms are more precise and entirely noninvasive. Hepatology. doi: 10.3748/wjg.v27.i7.641 2012;55(1):58–67. doi: 10.1002/hep.24654 21. Li X, Zheng S, Xu H, Gao P. Evaluation of non-invasive methods 34. European Association for the Study of the Liver. Electronic in hepatitis B virus (HBV)-infected patients with normal liver function. address eee, European Association for the Study of the L. EASL 2017 Int J Clin Exp Med. 2018;11(2):792–798. Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus 22. Khare S, Arora A, Sharma P, et al. Performance of Non-invasive infection. J Hepatol. 2017; 67(2):370–398. Blood Parameters for Ruling Out Significant Liver Fibrosis in Patients doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021 with Chronic Hepatitis B. J Clin Transl Hepatol. 2020;8(2):143–149. 35. Zeng DW, Zhang JM, Liu YR, et al. A Retrospective Study on doi: 10.14218/JCTH.2020.00002 the Significance of Liver Biopsy and Hepatitis B Surface Antigen in 23. Maimone S, Calvaruso V, Pleguezuelo M, et al. An evaluation Chronic Hepatitis B Infection. Medicine (Baltimore). 2016;95(8):e2503. of transient elastography in the discrimination of HBeAg- doi: 10.1097/MD.0000000000002503 negative disease from inactive hepatitis B carriers. J Viral Hepat. 36. Chao DT, Lim JK, Ayoub WS, et al. Systematic review with meta- 2009;16(11):769–774. analysis: the proportion of chronic hepatitis B patients with normal doi: 10.1111/j.1365-2893.2009.01120.x alanine transaminase ≤ 40 IU/L and significant hepatic fibrosis. 24. Sporea I, Sirli RL, Deleanu A, et al. Acoustic radiation force Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39(4):349-358. impulse elastography as compared to transient elastography and doi: 10.1111/apt.12590 liver biopsy in patients with chronic hepatopathies. Ultraschall Med. 37. Castera L, Bedossa P. How to assess liver fibrosis in chronic 2011;32 Suppl 1:S46–52. doi: 10.1055/s-0029-1245360 hepatitis C: serum markers or transient elastography vs. liver 25. Ueda N, Kawaoka T, Imamura M, et al. Liver fibrosis assessments biopsy? Liver Int. 2011; 31 Suppl 1:13–17. using FibroScan, virtual-touch tissue quantification, the FIB-4 index, doi: 10.1111/j.1478-3231.2010.02380.x and mac-2 binding protein glycosylation isomer levels compared 38. Loustaud-Ratti V, Debette-Gratien M, Carrier P. European with pathological findings of liver resection specimens in patients Association for the Study of the Liver and French hepatitis C recent with hepatitis C infection. BMC Gastroenterol. 2020;20(1):314. guidelines: The paradigm shift. World J Hepatol. 2018;10(10):639– doi: 10.1186/s12876-020-01459-w 644. doi: 10.4254/wjh.v10.i10.639 26. Zhuang Y, Ding H, Zhang Y, et al. Two-dimensional Shear-Wave 39. Tachi Y, Hirai T, Toyoda H, et al. Predictive Ability of Laboratory Elastography Performance in the Noninvasive Evaluation of Liver Indices for Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C after Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B: Comparison with Serum the Eradication of Hepatitis C Virus. PLoS One. 2015;10(7):e0133515. Fibrosis Indexes. Radiology. 2017;283(3):873–882. doi: 10.1371/journal.pone.0133515 doi: 10.1148/radiol.2016160131 40. Suda T, Okawa O, Masaoka R, et al. Shear wave elastography 27. Venkatesh SK, Wang G, Lim SG, Wee A. Magnetic resonance in hepatitis C patients before and after antiviral therapy. World J elastography for the detection and staging of liver fibrosis in chronic Hepatol. 2017; 9(1):64–68. doi: 10.4254/wjh.v9.i1.64 hepatitis B. Eur Radiol. 2014;24(1):70–78. 41. Vergniol J, Boursier J, Coutzac C, et al. Evolution of noninvasive doi: 10.1007/s00330-013-2978-8 tests of liver fibrosis is associated with prognosis in patients with 28. Xu XY, Wang WS, Zhang QM, et al. Performance of common chronic hepatitis C. Hepatology. 2014;60(1):65–76. imaging techniques vs serum biomarkers in assessing fibrosis in doi: 10.1002/hep.27069 DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384 REVIEWS Vol. 27 (4) 2021 Medical Journal of the Russian Federation, Russian Journal 384 42. Vutien P, Kim NJ, Moon AM, et al. Fibroscan liver stiffness after 44. Andersen ES, Weiland O, Leutscher P, et al. Low liver stiffness anti-viral treatment for hepatitis C is independently associated with among cirrhotic patients with hepatitis B after prolonged treatment adverse outcomes. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(11-12):1717– with nucleoside analogs. Scand J Gastroenterol. 2011;46(6):760–766. 1727. doi: 10.1111/apt.16092 doi: 10.3109/00365521.2011.565068 43. Ahn SH, Park YN, Park JY, et al. Long-term clinical and 45. Trivedi HD, Lin SC, D TYL. Noninvasive Assessment of Fibrosis histological outcomes in patients with spontaneous hepatitis B Regression in Hepatitis C Virus Sustained Virologic Responders. surface antigen seroclearance. J Hepatol. 2005;42(2):188–194. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2017;13(10):587–595. PMC5786821 doi: 10.1016/j.jhep.2004.10.026 ОБ АВТОРЕ AUTHOR INFO Гарбузенко Дмитрий Викторович, д.м.н., профессор; Dmitry V. Garbuzenko, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor; адрес: Россия, 454092, Челябинск, ул. Воровского, д. 64; address: 64 Vorovskogo str., 454092, Chelyabinsk, Russia; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9809-8015, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9809-8015, e-mail:

e-mail:

DOI: http://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-373-384